Ageing Res Rev 综述︱江南大学袁凤来团队系统性评述伪足小体在破骨细胞骨吸收中作用及研究进展

撰文︱陈中华责编︱王思珍，方以一编辑︱杨彬薇

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是最常见的骨代谢疾病，其特点是骨量丢失和骨微结构破坏，导致骨脆性增加和骨折倾向。由于骨质疏松症的潜在原因而导致的骨折发生率的增加给公共卫生服务带来了沉重的负担。因此，骨质疏松症是一个日益增长的公共卫生问题，需要全球努力寻找各种预防措施和治疗方法。骨内稳态的维持依赖于骨生成的成骨细胞和骨破坏的破骨细胞（osteoclasts）之间的平衡。鉴于破骨细胞是骨吸收的唯一细胞，充分了解破骨细胞的特性是非常有价值的。

足体（podosomes）是由几种类型的细胞（包括DC、破骨细胞、巨噬细胞和巨核细胞）产生的细胞肌动蛋白结构，并且足体与细胞的附着、基质降解、机械感应、迁移和融合密切相关。破骨细胞在骨吸收过程中经历一系列膜形态学变化。这些变化需要连续和加速的足体组装和拆卸。越来越多的研究关注足体在调节破骨细胞骨吸收中的作用，并将其作为骨质疏松症治疗中干扰骨吸收的靶点。然而，关于破骨细胞足体的结构和调节途径仍缺乏系统性的评价。因此深入探讨破骨细胞足体作为骨质疏松骨吸收治疗靶点具有重要意义。

2023年1月15日，江南大学附属医院袁凤来课题组在国际老年医学顶级学术期刊Ageing Research Review上发表了题为“Physiological functions of podosomes: From structure and function to therapy implications in osteoclast biology of bone resorption” 综述报道。作者基于骨吸收中破骨细胞的特性，系统性评价了破骨细胞足体的结构及调节破骨细胞骨吸收的重要作用。（拓展阅读：袁凤来课题组相关研究进展，详见“岚翰生命科学”报道（点击阅读）：Cell Death Dis︱袁凤来团队发现ASIC3和巨噬细胞调节皮肤纤维化新机制）

一、破骨细胞的起源和分化

破骨细胞起源于红系祖细胞（EMPs）或造血干细胞（HSCs）[1,2]。HSC或EMPs可增殖并分化为巨噬细胞祖细胞，巨噬细胞祖细胞分化为单核破骨细胞，单核破骨细胞分化并融合为多核破骨细胞。当成熟的破骨细胞粘附于骨表面时，破骨细胞被活化并开始骨吸收。最近，体内谱系追踪显示破骨细胞能够在体内分裂产生osteomorphs的子细胞，osteomorphs可以融合成新的破骨细胞。这些过程由两种不可缺少的细胞因子驱动：巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和核受体激活因子-κB配体（RANKL）。

图1 破骨细胞分化和活化

（图源：Chen ZH, et al., Ageing Res Rev, 2023）

二、破骨细胞的黏附和骨吸收

破骨细胞的骨吸收伴随着连续的细胞骨架重排和膜结构域极化。当破骨细胞粘附到骨表面时，破骨细胞建立SZ，通过SZ破骨细胞紧密附着在矿化骨基质上，确定骨的吸收区域。随着SZ的建立，形成了两个新的膜域，相对于SZ中心位置的RB和在骨的相对接触表面的FSD。RB是破骨细胞的主要吸收装置，RB的形成扩展了破骨细胞与骨的接触表面积。破骨细胞分泌质子和蛋白酶在吸收区分别溶解骨矿物质和降解有机物的基质，降解产物通过RB区域被内吞，然后通过转胞作用转移到位于破骨细胞对面的FSD，最后通过胞外途径释放到局部环境中。

图2 参与破骨细胞骨吸收的膜结构域

（图源：Chen ZH, et al., Ageing Res Rev, 2023）

三、破骨细胞足体的结构和组成

足体的分子组成与黏着斑相似，但其结构和功能有很大不同。破骨细胞足体呈现出与细胞膜接触的点状肌动蛋白积聚，典型的破骨细胞足体宽约1.5 µm，高约0.6 µm [3]。每个足体由核心、环和帽子三个结构域组成。腹侧肌丝连接足体内的核心和环结构，背侧肌丝连接相邻的足体。足体在破骨细胞粘附、骨降解和迁移过程中发挥重要作用。

图3 破骨细胞足体结构和组成

（图源：Chen ZH, et al., Ageing Res Rev, 2023）

四、破骨细胞足体组装的调节通路

足体的形成是破骨细胞黏附和骨吸收的关键。破骨细胞足体的组装是许多分子共同参与调节的过程，其中Src激酶和Rho GTP酶途径是参与调节破骨细胞足体组装和环形成两个重要的通路。Src激酶家族作为非受体酪氨酸激酶的一个亚家族，参与足体组装和拆卸，通过磷酸化酪氨酸残基修饰关键蛋白质影响足体的组装。Rho GTP酶家族是小GTP结合蛋白的组成部分，是许多细胞类型中介导细胞内信号转导和细胞骨架重塑的关键分子开关。

图4 参与破骨细胞足体组装的调节分子

（图源：Chen ZH, et al., Ageing Res Rev, 2023）

五、总结与展望

破骨细胞的骨吸收在骨骼稳态中起着重要作用。在这个过程中，破骨细胞经历了连续的细胞骨架肌动蛋白重排。足体组装和拆卸能够驱动细胞骨架重排，调节破骨细胞的骨吸收活性。近年来，越来越多的研究集中于揭示足体的结构和调控信号，以期为破骨细胞的研究开辟新的方向。本文系统地讨论了足体的已知组成成分以及参与足体组装的关键调控途径。这些新的进展表明，足体具有高度复杂的模块结构和一套独特的调节蛋白。在此基础上，进一步探索足体的结构和调控分子。最后，破骨细胞的足体也被认为是骨丢失的潜在治疗靶点，更好地理解调节破骨细胞足体组装的分子机制可能会激发骨质疏松症的新治疗方法。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.arr.2023.101842

陈中华博士为该论文第一作者，袁凤来教授为第一通讯作者。本研究获得了国家自然科学基金面上项目和江苏省自然科学基金项目支持。

第一作者：陈中华（左）；通讯作者：袁凤来研究员

（照片提供自：江南大学附属医院袁凤来课题组）

通讯作者简介（上下滑动阅读）

袁凤来：医学博士，研究员，教授，副主任医师，博士生和博士后导师，长期致力于骨质疏松的临床和基础转化研究。江苏省中青年学术技术带头人，江苏省青年医学重点人才，江苏省卫生拔尖人才，江苏省333高层次人才，主持国家自然科学基金项目3项，江苏省重点研发计划社会发展项目1项及多项江苏省自然科学基金项目等。获省部级及以上科技奖7项，相关研究成果在Chemical Engineering Journal、、Cell Death and Disease 、Arthritis Rheum、EBioMedicine、J Bone Miner Res、Bone、Osteoporos Int等权威期刊发表第一/通讯作者论文40余篇，被引用1300余次。编写专著2部，授权专利5项。

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参考文献（上下滑动阅读）

1.Jacome-Galarza CE, Percin GI, Muller JT, et al. Developmental origin, functional maintenance and genetic rescue of osteoclasts. Nature. 2019;568(7753):541-545. doi:10.1038/s41586-019-1105-7

2.Gao X, Xu C, Asada N, Frenette PS. The hematopoietic stem cell niche: from embryo to adult. Development. 2018;145(2):dev139691. Published 2018 Jan 22. doi:10.1242/dev.139691

3.Akisaka T, Yoshida A. Scattered podosomes and podosomes associated with the sealing zone architecture in cultured osteoclasts revealed by cell shearing, quick freezing, and platinum-replica electron microscopy. Cytoskeleton (Hoboken). 2019;76(4):303-321. doi:10.1002/cm.21543

本文完